Les CC 7100 sont d'abord apparues sur la ligne Sète - Nîmes dès le début des années 50, remorquant des rapides et express en provenance de Toulouse.
Avec l'avancée de l'électrification, elles fient leur apparition sur Lyon - Valence - Avignon - Nîmes vers 1960, bien que concurrencées par les BB 9200 : dès le début des années 60, leur présence devint rarissime.
En 1976 - 77, la série fit son retour au Sud de Lyon en étant regroupée au dépôt d'Avignon alors qu'elle voit sa vitesse limite retomber à 140 km/h. L'arrivée de machines plus modernes comme les BB 7200 et 22200, puis surtout l'arrivée du TGV Sud Est réduisent l'activité des CC 7100, progressivement reversées au trafic marchandises sur le réseau Sud Est. A ce titre, elles furent très présentes sur Toulouse - Miramas, Paris - Lyon - Avignon, et les lignes nouvellement électrifiées comme celle de la rive droite du Rhône, Avignon - Cavaillon - Miramas - Fos, Narbonne - Cerbère.
Les utilisations en service voyageurs n'ont plus concerné que des trains régionaux ou facultatifs, comme les trains de pèlerins ou le remplacement à la dernière minute d'engins défaillants : on a ainsi pu voir jusqu'à leur fin de carrière des CC 7100 en tête de RIO ou RRR, bien sûr sans que la réversibilité ne soit utilisable.
Dès 1985, huit machines n'ayant pas subi de rénovation mi vie sont réformées, mais la série reste appréciée, et une modernisation est même envisagée en 1991 - 1992. Les réformes reprirent en 1993 et les dernières CC 7100 à l'inventaire, affectées à l'activité Fret SNCF et côtoyant les nouvelles BB 27000, furent arrêtées fin 2001 après d'ultimes circulations autour de Miramas.