Destinée à desservir l'agglomération avignonnaise, la gare était initialement prévue à Pujaut, dans le Gard, sur la rive droite du Rhône. Il a ensuite été décidé de l'établir plus près, sur la commune d'Avignon, à la presqu'île de Courtine, entre le Rhône et la Durance.
D'emblée, la gare d'Avignon TGV fut critiquée de par l'absence de possibilité de correspondance ferroviaire : pour aller à la gare d'Avignon Centre, située à quelques kilomètres et origine de nombreux TER vers Nîmes, Miramas via Arles ou Cavaillon et la vallée du Rhône, il faut emprunter des bus, alors que la ligne classique Avignon - Arles (maillon de l' "artère impériale" Paris - Lyon - Marseille) passe à quelques centaines de mètres à l'Est... La construction d'un raccordement permettant la venue de navettes TER a été rapidement envisagée, mais ne se concrétisa qu'une douzaine d'années plus tard.
A l'architecture très réussie, le bâtiment voyageurs, long de 350 m et haut de 14,5 m, ressemblant à un bateau retourné, est situé côté Sud des voies et s'accompagne de jardins et de vastes parkings qui ont du être agrandis suite au grand succès de la gare.