Destinées à couvrir les nouvelles électrifications, désormais en 3000 V continu, du réseau italien, ces machines furent conçues dans les années 30 en reprenant de nombreux éléments de la série E 626, dont les moteurs de traction et la disposition BBB, mais avec une innovation de taille : afin de faciliter leur inscription dans les nombreuses courbes du réseau des FS, leur caisse est en deux parties, l'articulation correspondant au bogie médian.
Une première série de 108 engins fut construite entre 1940 et 1942, avant que la production soit stoppée par la guerre. Le Plan Marshall permit la remise en état du réseau, puis la reprise de la fabrication en 1952 ; des engins similaires furent en outre livrés à la Yougoslavie.
Avec pas moins de 469 exemplaires, la série devint omniprésente sur le réseau italien tant en service marchandises que voyageurs ; bien que les relations les plus "nobles" lui échappèrent dès les années 60, avec la livraison des E 646, elle resta utilisée jusqu'au milieu des années 2000 y compris en service régional.