Dès le début des années 60, la SNCF lance des études concernant la circulation de trains à grande vitesse, dépassant les 150 km/h pratiqués au mieux sur le réseau français à cette époque. Outre les projets d'automoteurs à turbine à gaz (les futurs turbotrains), la traction électrique est concernée avec un programme de trains roulant à 200 km/h dès 1967 (le Capitole Paris - Toulouse). Pour cela, des locomotives délivrant une puissance de l'ordre de 8000 Ch. sont nécessaires ; vu les techniques d'alors, cela impose une configuration de type CC, bien plus agressive pour la voie que les BB qui constituent depuis le milieu des années 50 la grande majorité du parc de la SNCF.
Livrées à partir de 1969, les CC 6500, à l'esthétique très futuriste, se voient immédiatement confier les trains les plus prestigieux du réseau, comme le Mistral Paris - Marseille, le Capitole ou l'Etendard Paris - Bordeaux, avec des pointes à 200 km/h sur le réseau Sud Ouest. Comme les séries de puissance plus modeste, leurs bogies sont équipés d'un double rapport de réduction (choisi à l'arrêt) donnant une vitesse limitée soit à 100 km/h ("PV", service marchandises) soit à 160 ou 200 km/h ("GV", trains rapides).
Outre cette première tranche de 38 engins, vingt autres sont livrés pour la traction de trains de marchandises sur la ligne de la Maurienne, vers le tunnel du Fréjus, électrifiée en 1500 V depuis les années 30 par un troisième rail. Outre des frotteurs, ces machines ont leur transmission bloquée sur le rapport "petite vitesse" (100 km/h) et sont peintes en vert sombre à bandes blanches, avec des persiennes en plastique différentes de la première série. En 1976, la ligne de la Maurienne ayant été équipée de caténaires, les frotteurs seront supprimés et ces machines pourront aussi être utilisées en service voyageurs sur le réseau Sud Est, limité à 160 km/h.
Enfin, une troisième sous série (6560 à 6574) est reçue jusqu'en 1974, cette fois ci avec les mêmes caractéristiques que la première sous série excepté les persiennes (d'un troisième type, en inox). Tous ces engins ont une activité soutenue, mais l'arrivée des premiers TGV Sud Est en 1980 entraîne la suppression des trains rapides sur l'axe Paris - Lyon et ses branches. Les CC 6500 se retrouvent alors davantage utilisées en service marchandises, mais gardent un bon nombre de trains rapides notamment sur l'axe Marseille - Bordeaux.
Entre 1995 et 1997, la série reçoit quatre unités supplémentaires (CC 6575 à 6578) obtenues à partir des CC 21000 devenues sans intérêt.
Sur le réseau Sud Ouest, l'ouverture du TGV Atlantique (branche Aquitaine) en 1990 et l'arrivée des BB 26000 vont également entrainer le déclassement des CC 6500, qui sont finalement toutes regroupées au dépôt de Vénissieux pour le compte de l'activité Fret SNCF à la fin des années 90. Quasiment exclusivement utilisées en service marchandises (certaines ont leur transmission bloquée sur le rapport PV), elles assurent les convois les plus lourds (comme les trains d'essence de 2400 tonnes entre Toulouse et la région lyonnaise).
Cependant, vu leur coût d'entretien élevé, l'activité Fret décide en 2003 de radier rapidement toute la série, y compris les unités remises à neuf quelques mois auparavant. Seul un petit lot de six locomotives est réutilisé pour les TER Rhône Alpes jusqu'en 2007. La série étant souvent estimée comme étant la meilleure ayant circulé en France, plusieurs unités ont depuis été sauvegardes dans différents dépôts et sont parfois utilisés en service spécial.
| Année | 1969 | 1970 | 1971 | 1972 | 1973 | 1974 | 1975 |
| Mises en service | 7 | 21 | 21 | 10 | 0 | 8 | 7 |
| Parc total en fin d'année | 7 | 28 | 49 | 59 | 59 | 67 | 74 |
| Année | 1994 | 1995 | 1996 | 1997 | 2004 | 2005 | 2006 | 2007 |
| Transformations ex CC 21000 | 1 | 2 | 1 | |||||
| Réformes | 2 | 46 | 22 | 3 | 5 | |||
| Parc restant en fin d'année | 72 | 73 | 75 | 76 | 30 | 8 | 5 | 0 |
