Après des essais infructueux, le réseau du PO (Paris - Orléans) était toujours à la recherche de locomotives électriques de vitesse au milieu des années 20. Deux prototypes E 501 et 502 type 2D2, de conception suisse, furent livrés en 1926 et donnèrent satisfaction, si bien qu'une série de 35 autres engins fut commandée au bout de quelques années.
Ces engins, avec une puissance de 4000 Ch. (2900 kW), étaient assez puissants pour remorquer des trains de voyageurs à 120 km/h sur les lignes à profil quasi plat de la compagnie ; malgré une puissance considérée comme un peu juste, elles étaient de loin les meilleurs engins électriques français de l'époque. Les prototypes E 701 à 4 donnant naissance aux 2D2 5100 & 5300 n'ont pas donné autant satisfaction bien que plus puissants.
Ain de couvrir l'électrification Bordeaux - Poitiers, sept autres machines furent construites en 1937 et 1938, mais avec une carrosserie différente, aux formes très arrondies : ce sont les E 538 à 544, devenues rapidement les 2D2 5538 à 5544 de la SNCF. Au même moment, le réseau de l'Etat commanda des engins mécaniquement identiques (eux aussi appelés E 500, futures 2D2 5400) pour la ligne Paris - Le Mans.
A partir de 1938, les 2D2 5500 ont pu être utilisées sur les lignes ex Midi en remplacement des peu réussies 2D2 5000, désormais confinées au trafic marchandises. Elles assuraient ainsi le trajet le plus long en traction électrique d'Europe : Paris - Hendaye, soit plus de 800 km.
Enfin, à l'occasion de l'électrification de Brive - Montauban en 1942, cinq derniers engins furent construits : les 2D2 5545 à 5550, ayant cette fois ci une carrosserie très anguleuse ; certaines de ces machines n'ont pu être utilisées qu'à partir de 1946, victimes de dommages de guerre.
Après guerre, les 2D2 5500 restèrent en service sur l'ensemble des grandes lignes électrifiées du Sud Ouest; à partir de 1947, elles purent pousser jusqu'à Nîmes, puis Marseille en 1962 ; la vitesse limite est portée à 140 km/h au cours des années 60. Il semblerait qu'elles aient peu été utilisées sur la ligne de la Rive Gauche du Rhône et Paris - Lyon.
A partir de 1952, l'arrivée des CC 7100 leur enlève les trains les plus rapides ; ce phénomène s'accentua après 1957, lorsqu'arrivèrent les BB 9200, aptes à 160 voire 200 km/h. Les 2D2 5500 sont alors confinées aux trains de voyageurs supplémentaires, vides voire aux trains de marchandises. Il faudra pourtant attendre 1976 et la livraison des premières BB 7200 pour que les réformes commencent (les deux prototype savaient été radiés en 1969) ; les dernières machines furent radiées fin 1980 et n'ont donc quasiment pas roulé sur Bordeaux - Montauban enfin électrifié la même année.
La 2D2 5516 radiée en 1978 est actuellement exposée au Musée de Mulhouse, ayant atteint les 7 800 000 km, tandis que la 5525, dernière à avoir roulé, est conservée par une association et roule avec des trains spéciaux.