Destinées à assurer la traction des trains rapides sur la ligne Paris - Lyon nouvellement électrifiée, les 2D2 9100 sont une évolution des 2D2 5500 ex PO, avec un poids et une puissance accrus et une caisse plus moderne (deux tons de vert avec des motifs en aluminium) inspirée de celle des 2D2 5400 ex Etat. Elles ont été commandées dans l'urgence par la SNCF, qui ne pouvait pas attendre la fin des essais des prometteuses CC 7001 et 7002, à l'origine des 58 CC 7100. La vitesse limite, prévue pour 160 km/h, a dû être abaissée à 140 km/h vu l'agressivité de ces engins sur la voie. A noter qu'initialement la numérotation dans la série 5600 semble avoir été prévue.
D'abord utilisées en tête des trains les plus prestigieux comme le Mistral, les 2D2 9100 sont rapidement concurrencées par les CC 7100, de conception bien plus moderne, si bien qu'une commande de 60 2D2 supplémentaires est annulée. Cependant, leur domaine d'action s'élargit, avec l'électrification des branches affluentes à l'"artère impériale" jusqu'à la fin des années 60. Vu la fragilité de leur rhéostat (nécessitant une ventilation importante qui leur a valu le surnom de "batteuses"), la série n'a quasiment jamais été utilisée en service marchandises.
L'arrivée des BB 9300 et CC 6500 à cette époque entraîne un déclassement de la série, de plus en plus utilisée sur des trains de messageries et sur des trains de voyageurs vides ou à faible parcours. Ce phénomène s'accentuera encore plus avec l'arrivée des BB 7200 à partir de 1976 et l'électrification de la ligne de la rive droite du Rhône.
L'arrivée du TGV Sud Est en 1981 signifiera la fin de bon nombre de trains classiques sur le réseau Sud Est, en particulier sur Paris - Lyon - vallée du Rhône, dernier terrain d'action des 2D2. Provoquant une usure prématurée des voies à cause de leur poids important (ce sont les locomotives les plus lourdes de France), et techniquement obsolètes, il a alors été décidé de retirer la série, malgré son âge relativement jeune (il était initialement prévu d'arrêter les révisions en 1987, avec donc un arrêt vers 1990). Les radiations ont donc commencé en 1982, chaque 2D2 9100 radiée étant remplacée par une BB 7200 neuve. Les deux derniers exemplaires de la série encore en service seront retirés en 1987 et seule la 2D2 9135 conservée.
| Année | 1950 | 1951 |
| Mises en service | 18 | 17 |
| Parc total en fin d'année | 18 | 35 |
| Année | 1982 | 1983 | 1984 | 1985 | 1986 | 1987 |
| Réformes | 4 | 5 | 4 | 10 | 10 | 2 |
| Parc restant en fin d'année | 31 | 26 | 22 | 12 | 2 | 0 |